Implicarea Europei în zborurile spațiale cu echipaj uman a început în 1969. După ce Neil Armstrong și Buzz Aldrin au devenit primii oameni care au pășit pe Lună, NASA a început să ia în considerare construirea unei navete reutilizabile.
Țările europene au decis să construiască un laborator științific, cunoscut sub numele de Spacelab, care să încapă în compartimentul de marfă al navetei spațiale. În schimb, li s-a permis să trimită astronauți în misiunile navetei spațiale.
De la zborul lui Ulf Merbold cu Spacelab-1 în 1983, astronauții europeni au zburat de 30 de ori cu naveta spațială americană. În multe dintre primele lor zboruri, aceștia au utilizat Spacelab-ul ESA pentru experimente în condiții de microgravitație. Alții au participat la misiuni de întreținere a Telescopului Spațial Hubble al NASA-ESA sau au desfășurat activități științifice unice.
Au avut loc 21 de zboruri în care astronauți europeni au zburat la bordul unor nave spațiale sovietice sau rusești. Vizitele la stațiile spațiale „Salyut” și „Mir” (1978-1999) au oferit o experiență valoroasă în ceea ce privește învățarea modului de a trăi în spațiu pe perioade îndelungate. Thomas Reiter a petrecut aproape șase luni pe stația „Mir”, devenind primul astronaut al ESA care a participat la o ieșire în spațiu.
În ultimii ani, astronauții ESA au efectuat vizite regulate la Stația Spațială Internațională (ISS). Au avut loc două misiuni de lungă durată ale astronauților europeni la Stație. În 2008, francezul Léopold Eyharts a petrecut aproape 49 de zile în spațiu, în cadrul unei misiuni de andocare și punere în funcțiune a laboratorului Columbus al ESA. În 2009, belgianul Frank De Winne a petrecut 6 luni pe Stație și a devenit primul astronaut al ESA care a comandat ISS.
