Evropská účast na pilotovaných kosmických letech začala v roce 1969. Poté, co se Neil Armstrong a Buzz Aldrin stali prvními lidmi, kteří vstoupili na Měsíc, začala NASA uvažovat o vývoji opakovaně použitelného raketoplánu.
Evropské země se rozhodly vyvinout vědeckou laboratoř známou jako Spacelab, která by se vešla do nákladového prostoru raketoplánu. Na oplátku za to jim bylo umožněno vysílat astronauty na mise raketoplánu.
Od letu Ulfa Merbolda se Spacelabem-1 v roce 1983 absolvovali evropští astronauti 30 letů na americkém raketoplánu. Při mnoha ze svých prvních letů využívali Spacelab agentury ESA k provádění experimentů v podmínkách mikrogravitace. Jiní se účastnili misí zaměřených na údržbu Hubbleova vesmírného dalekohledu (společný projekt NASA a ESA) nebo na provádění jedinečných vědeckých aktivit.
Evropští astronauti se zúčastnili 21 letů na sovětských či ruských kosmických lodích. Návštěvy kosmických stanic Saljut a Mir (1978–1999) přinesly cenné zkušenosti s dlouhodobým pobytem ve vesmíru. Thomas Reiter strávil na stanici Mir téměř šest měsíců a stal se prvním astronautem ESA, který se zúčastnil výstupu do otevřeného vesmíru.
V posledních letech astronauti ESA pravidelně navštěvují Mezinárodní vesmírnou stanici (ISS). Na stanici se uskutečnily dvě dlouhodobé mise evropských astronautů. V roce 2008 strávil Francouz Léopold Eyharts téměř 49 dní ve vesmíru v rámci mise zaměřené na dokování a uvedení laboratoře Columbus agentury ESA do provozu. V roce 2009 strávil Belgičan Frank De Winne na stanici 6 měsíců a stal se prvním astronautem ESA, který velel ISS.
