Euroopa osalemine mehitatud kosmoselendudes algas 1969. aastal. Pärast seda, kui Neil Armstrong ja Buzz Aldrin olid esimesed inimesed, kes astusid Kuu pinnale, hakkas NASA kaaluma korduvkasutatava kosmosesüstiku ehitamist.
Euroopa riigid otsustasid arendada välja teaduslaboratooriumi, mida tuntakse nimetusega Spacelab ja mis mahuks kosmosesüstiku lastiruumisse. Selle eest anti neile õigus saata astronaute kosmosesüstiku missioonidele.
Alates Ulf Merboldi lennust Spacelab-1-ga 1983. aastal on Euroopa astronaudid lennanud USA kosmosesüstikuga 30 korda. Paljudel nende varasematest lendudest kasutati mikrogravitatsiooni eksperimentide läbiviimiseks ESA Spacelabi. Teised osalesid missioonidel, mille eesmärk oli NASA-ESA Hubble’i kosmoseteleskoobi hooldamine või ainulaadsete teadusuuringute läbiviimine.
21 lennu raames on Euroopa astronaudid lennanud Nõukogude või Venemaa kosmoselaevadel. Külastused kosmosjaamadesse „Salyut” ja „Mir” (1978–1999) andsid väärtuslikku kogemust selle kohta, kuidas elada kosmoses pikema aja jooksul. Thomas Reiter veetis „Miril” peaaegu kuus kuud, saades esimeseks ESA astronaudiks, kes osales kosmosekõnnil.
Viimastel aastatel on ESA astronaudid külastanud regulaarselt Rahvusvahelist Kosmosejaama (ISS). Euroopa astronaudid on läbi viinud jaamas kaks pikaajalist missiooni. 2008. aastal veetis prantslane Léopold Eyharts kosmoses ligi 49 päeva, et dokkida ja võtta kasutusele ESA laboratoorium „Columbus“. 2009. aastal veetis belglane Frank De Winne jaamas 6 kuud ning sai esimeseks ESA astronaudiks, kes juhtis ISS-i.
