Europas engagemang inom bemannade rymdfärder inleddes 1969. Efter att Neil Armstrong och Buzz Aldrin blivit de första människorna att sätta foten på månen började NASA fundera på att bygga en återanvändbar rymdfärja.
De europeiska länderna beslutade att utveckla ett vetenskapslaboratorium, känt som Spacelab, som skulle få plats i rymdfärjans lastrum. I utbyte mot detta fick de möjlighet att skicka med astronauter på rymdfärjans uppdrag.
Sedan Ulf Merbolds rymdfärd med Spacelab-1 år 1983 har europeiska astronauter flugit 30 gånger med den amerikanska rymdfärjan. Vid många av de tidiga flygningarna användes ESA:s Spacelab för experiment i mikrogravitation. Vid andra tillfällen deltog de i uppdrag för att utföra underhållsarbete på NASA:s och ESA:s rymdteleskop Hubble eller genomföra unika vetenskapliga aktiviteter.
Vid 21 rymdfärder har europeiska astronauter flugit med sovjetiska eller ryska rymdfarkoster. Besöken på rymdstationerna Saljut och Mir (1978–1999) gav värdefull erfarenhet av hur man lever i rymden under långa perioder. Thomas Reiter tillbringade nästan sex månader på Mir och blev därmed den första ESA-astronauten som deltog i en rymdpromenad.
Under de senaste åren har ESA-astronauter regelbundet besökt den internationella rymdstationen (ISS). Det har genomförts två långvariga uppdrag med europeiska astronauter på stationen. År 2008 tillbringade fransmannen Léopold Eyharts nästan 49 dagar i rymden på ett uppdrag för att docka och ta ESA:s Columbus-laboratorium i drift. År 2009 tillbringade belgaren Frank De Winne sex månader på stationen och blev den första ESA-astronauten att leda ISS.
