Zaangażowanie Europy w program lotów kosmicznych z udziałem ludzi rozpoczęło się w 1969 roku. Po tym, jak Neil Armstrong i Buzz Aldrin stali się pierwszymi ludźmi, którzy postawili stopę na Księżycu, NASA zaczęła rozważać budowę promu kosmicznego wielokrotnego użytku.
Kraje europejskie postanowiły stworzyć laboratorium naukowe o nazwie Spacelab, które zmieściłoby się w ładowni promu kosmicznego. W zamian za to uzyskano zgodę na wysyłanie astronautów w misjach promu kosmicznego.
Od czasu lotu Ulfa Merbolda na pokładzie Spacelab-1 w 1983 roku europejscy astronauci odbyli 30 lotów amerykańskim promem kosmicznym. Wiele z ich wczesnych lotów wykorzystywało moduł Spacelab należący do ESA do przeprowadzania eksperymentów w warunkach mikrograwitacji. Inni brali udział w misjach mających na celu konserwację teleskopu kosmicznego Hubble’a (wspólnego projektu NASA i ESA) lub realizację wyjątkowych działań naukowych.
W ramach 21 lotów europejscy astronauci podróżowali na pokładach radzieckich lub rosyjskich statków kosmicznych. Wizyty na stacjach kosmicznych „Saliut” i „Mir” (1978–1999) dostarczyły cennych doświadczeń dotyczących życia w kosmosie przez długi czas. Thomas Reiter spędził na stacji „Mir” prawie sześć miesięcy, stając się pierwszym astronautą ESA, który wziął udział w wyjściu w przestrzeń kosmiczną.
W ostatnich latach astronauci z ESA regularnie odwiedzali Międzynarodową Stację Kosmiczną (ISS). Na stacji odbyły się dwie długotrwałe misje z udziałem europejskich astronautów. W 2008 roku Francuz Léopold Eyharts spędził w kosmosie prawie 49 dni w ramach misji mającej na celu dokowanie i uruchomienie laboratorium ESA „Columbus”. W 2009 roku Belg Frank De Winne spędził na stacji 6 miesięcy i został pierwszym astronautą ESA, który pełnił funkcję dowódcy ISS.
