Európa részvétele az emberes űrrepülésben 1969-ben kezdődött. Miután Neil Armstrong és Buzz Aldrin az első emberekként léptek a Holdra, a NASA el kezdett gondolkodni egy újrafelhasználható űrsikló megépítésén.
Az európai országok úgy döntöttek, hogy kifejlesztenek egy „Spacelab” néven ismert tudományos laboratóriumot, amely elfér a Shuttle raktérében. Cserébe engedélyt kaptak arra, hogy űrhajósokat küldjenek a Shuttle-küldetésekre.
Ulf Merbold 1983-as, a Spacelab-1-en végzett repülése óta az európai űrhajósok 30 alkalommal repültek az amerikai űrsiklóval. Korai repüléseik közül sok alkalommal az ESA Spacelabját használták mikrogravitációs kísérletekhez. Mások a NASA–ESA Hubble Űrtávcső karbantartását célzó küldetésekben vettek részt, vagy egyedi tudományos tevékenységeket végeztek.
21 űrrepülés során európai űrhajósok szovjet vagy orosz űrhajókon repültek. A Szaljut és a Mir űrállomásokon tett látogatások (1978–1999) értékes tapasztalatokat nyújtottak az űrben való hosszú távú tartózkodás megismeréséhez. Thomas Reiter közel hat hónapot töltött a Miren, és ő lett az első ESA-űrhajós, aki részt vett űrsétában.
Az elmúlt években az ESA űrhajósai rendszeresen látogattak el a Nemzetközi Űrállomásra (ISS). Az állomáson két hosszú távú küldetést hajtottak végre európai űrhajósok. 2008-ban a francia Léopold Eyharts közel 49 napot töltött az űrben az ESA Columbus laboratóriumának dokkolása és üzembe helyezése céljából. 2009-ben a belga Frank De Winne 6 hónapot töltött az űrállomáson, és ő lett az első ESA-űrhajós, aki az ISS parancsnoka lett.
