Euroopan osallistuminen miehitettyihin avaruuslentoihin alkoi vuonna 1969. Sen jälkeen, kun Neil Armstrong ja Buzz Aldrin olivat ensimmäisinä ihmisinä kävelleet Kuussa, NASA alkoi pohtia uudelleenkäytettävän avaruussukkulan rakentamista.
Euroopan maat päättivät kehittää Spacelab-nimisen tiedelaboratorion, joka mahtuisi avaruussukkulan rahtitilaan. Vastineeksi tästä niille annettiin mahdollisuus lähettää astronautteja avaruussukkulan lennoille.
Ulf Merboldin Spacelab-1-lennosta vuonna 1983 lähtien eurooppalaiset astronautit ovat lentäneet 30 kertaa Yhdysvaltain avaruussukkulalla. Monilla heidän varhaisista lennoistaan käytettiin ESA:n Spacelabia mikropainovoimakokeisiin. Toiset osallistuivat tehtäviin, joissa huollettiin NASA:n ja ESA:n yhteistä Hubble-avaruusteleskooppia tai toteutettiin ainutlaatuisia tieteellisiä tutkimuksia.
Eurooppalaiset astronautit ovat osallistuneet 21 lentoon, joissa on käytetty Neuvostoliiton tai Venäjän avaruusaluksia. Vierailut Saljut- ja Mir-avaruusasemille (1978–1999) tarjosivat arvokasta kokemusta siitä, miten avaruudessa eletään pitkiä aikoja. Thomas Reiter vietti lähes kuusi kuukautta Mir-asemalla ja oli ensimmäinen ESA:n astronautti, joka osallistui avaruuskävelyyn.
Viime vuosina ESA:n astronautit ovat vierailleet säännöllisesti Kansainvälisellä avaruusasemalla (ISS). Eurooppalaiset astronautit ovat suorittaneet asemalla kaksi pitkäkestoista tehtävää. Vuonna 2008 ranskalainen Léopold Eyharts vietti avaruudessa lähes 49 päivää tehtävänäan telakoida ja ottaa käyttöön ESA:n Columbus-laboratorio. Vuonna 2009 belgialainen Frank De Winne vietti avaruusasemalla kuusi kuukautta ja tuli ensimmäiseksi ESA:n astronautiksi, joka toimi ISS:n komentajana.
