Europas engagement i bemandede rumflyvninger begyndte i 1969. Efter at Neil Armstrong og Buzz Aldrin var blevet de første mennesker, der satte fod på Månen, begyndte NASA at overveje at bygge et genanvendeligt rumfærge.
De europæiske lande besluttede at udvikle et videnskabeligt laboratorium, kendt som Spacelab, der kunne rummes i rumfærgens lastrum. Til gengæld fik de lov til at sende astronauter med på rumfærgemissioner.
Siden Ulf Merbolds rumfart med Spacelab-1 i 1983 har europæiske astronauter været ombord på det amerikanske rumfærge 30 gange. På mange af deres tidlige flyvninger benyttede de ESA’s Spacelab til eksperimenter i mikrogravitation. Andre deltog i missioner med henblik på vedligeholdelse af NASA-ESA’s Hubble-rumteleskop eller gennemførelse af unikke videnskabelige aktiviteter.
Der har været 21 rumflyvninger, hvor europæiske astronauter har fløjet med sovjetiske eller russiske rumfartøjer. Besøgene på rumstationerne Saljut og Mir (1978–1999) gav værdifuld erfaring med, hvordan man lever i rummet i længere perioder. Thomas Reiter tilbragte næsten seks måneder på Mir og blev dermed den første ESA-astronaut, der deltog i en rumvandring.
I de seneste år har ESA-astronauter jævnligt besøgt Den Internationale Rumstation (ISS). Der har været to langvarige missioner med europæiske astronauter på stationen. I 2008 tilbragte franskmanden Léopold Eyharts næsten 49 dage i rummet på en mission, der havde til formål at dokke og idriftsætte ESA's Columbus-laboratorium. I 2009 tilbragte belgieren Frank De Winne 6 måneder på stationen og blev den første ESA-astronaut, der var kommandør på ISS.
