Europas engasjement i bemannede romferder begynte i 1969. Etter at Neil Armstrong og Buzz Aldrin ble de første menneskene som satte foten på Månen, begynte NASA å vurdere å bygge et gjenbrukbart romferge.
De europeiske landene besluttet å utvikle et vitenskapslaboratorium, kjent som Spacelab, som skulle få plass i romfergens lasterom. Til gjengjeld fikk de lov til å sende astronauter med på romfergeturer.
Siden Ulf Merbolds romferd med Spacelab-1 i 1983 har europeiske astronauter vært om bord på den amerikanske romfergen 30 ganger. På mange av de tidlige flyvningene brukte de ESAs Spacelab til eksperimenter i mikrogravitasjon. Andre deltok i oppdrag for å utføre vedlikehold på NASA-ESA-teleskopet Hubble eller gjennomføre unike vitenskapelige aktiviteter.
Det har vært 21 romferder der europeiske astronauter har reist med sovjetiske eller russiske romfartøyer. Besøkene til romstasjonene Saljut og Mir (1978–1999) ga verdifull erfaring i hvordan man kan leve i rommet over lengre perioder. Thomas Reiter tilbrakte nesten seks måneder på Mir og ble dermed den første ESA-astronauten som deltok i en romvandring.
De siste årene har ESA-astronauter jevnlig besøkt den internasjonale romstasjonen (ISS). Det har vært gjennomført to langvarige oppdrag med europeiske astronauter på stasjonen. I 2008 tilbrakte franske Léopold Eyharts nesten 49 dager i rommet på et oppdrag for å dokke til og ta ESAs Columbus-laboratorium i bruk. I 2009 tilbrakte belgiske Frank De Winne 6 måneder på stasjonen og ble den første ESA-astronauten som ledet ISS.
