Η συμμετοχή της Ευρώπης στις επανδρωμένες διαστημικές πτήσεις ξεκίνησε το 1969. Αφού ο Νιλ Άρμστρονγκ και ο Μπαζ Άλντριν έγιναν οι πρώτοι άνθρωποι που περπάτησαν στη Σελήνη, η NASA άρχισε να εξετάζει το ενδεχόμενο κατασκευής ενός επαναχρησιμοποιήσιμου διαστημικού λεωφορείου.
Οι ευρωπαϊκές χώρες αποφάσισαν να κατασκευάσουν ένα επιστημονικό εργαστήριο, γνωστό ως Spacelab, το οποίο θα χωρούσε στον χώρο φόρτωσης του διαστημικού λεωφορείου. Σε αντάλλαγμα, τους δόθηκε η δυνατότητα να στέλνουν αστροναύτες στις αποστολές του διαστημικού λεωφορείου.
Από την πτήση του Ulf Merbold με το Spacelab-1 το 1983, οι Ευρωπαίοι αστροναύτες έχουν ταξιδέψει 30 φορές με το αμερικανικό διαστημικό λεωφορείο. Σε πολλές από τις πρώτες πτήσεις τους χρησιμοποίησαν το Spacelab της ESA για πειράματα μικροβαρύτητας. Άλλοι συμμετείχαν σε αποστολές για τη συντήρηση του διαστημικού τηλεσκοπίου Hubble της NASA-ESA ή για τη διεξαγωγή μοναδικών επιστημονικών δραστηριοτήτων.
Σε 21 πτήσεις συμμετείχαν Ευρωπαίοι αστροναύτες που ταξίδεψαν με σοβιετικά ή ρωσικά διαστημικά σκάφη. Οι επισκέψεις στους διαστημικούς σταθμούς «Σαλγιούτ» και «Μιρ» (1978-1999) προσέφεραν πολύτιμη εμπειρία όσον αφορά τη διαβίωση στο διάστημα για μεγάλες χρονικές περιόδους. Ο Τόμας Ράιτερ παρέμεινε σχεδόν έξι μήνες στον «Μιρ», καθιστώντας τον τον πρώτο αστροναύτη της ESA που συμμετείχε σε διαστημικό περίπατο.
Τα τελευταία χρόνια, οι αστροναύτες της ESA πραγματοποιούν τακτικές επισκέψεις στον Διεθνή Διαστημικό Σταθμό (ISS). Έχουν πραγματοποιηθεί δύο αποστολές μακράς διάρκειας από Ευρωπαίους αστροναύτες στον Σταθμό. Το 2008, ο Γάλλος Léopold Eyharts πέρασε σχεδόν 49 ημέρες στο διάστημα, στο πλαίσιο αποστολής για την πρόσδεση και τη θέση σε λειτουργία του εργαστηρίου «Columbus» της ESA. Το 2009, ο Βέλγος Frank De Winne πέρασε 6 μήνες στον Σταθμό και έγινε ο πρώτος αστροναύτης της ESA που ανέλαβε τη διοίκηση του ISS.
